Claritromicina + novas estatinas = risco de internação e morte em idosos

Risk of adverse events among older adults following co-prescription of clarithromycin and statins not metabolized by cytochrome P450 3A4

Claritromicina - quando co-prescrita com algumas estatinas em idosos - associa-se com aumento do risco de resultados adversos, incluindo mortalidade, de acordo com um estudo observacional publicado no Canadian Medical Association Journal (CMAJ).

Entenda:

As interações medicamentosas podem reduzir a eficácia do tratamento e, em alguns casos, pode aumentar o risco de efeitos adversos graves (por exemplo, miopatia, rabdomiólise, insuficiência renal aguda, ou até mesmo a morte). As agências governamentais, incluindo o Food and Drug Agency, a Health Canada, e da Agência Europeia de Medicamentos  anunciam regularmente advertências, alteração de informações de segurança, e recomendações sobre a toxicidade dos medicamentos e interações (links para estes três órgãos ao final desta postagem). 

As estatinas são largamente utilizadas no tratamento da dislipidemia e na prevenção secundária de doenças cardiovasculares. São um dos medicamentos mais prescritos em todo o mundo e, portanto, a sua segurança continua a ser uma questão de grande preocupação. Comorbidade e polifarmácia são comuns em usuários de estatinas, e isso é especialmente real em idosos. 

A claritromicina é um antibiótico de uso relativamente comum na prática clínica, tendo indicações precisas como opção relevante nas pneumonias atípicas, como parte do coquetel de tratamento de H. pilory ou como alternativa para pessoas alérgicas às penicilinas. A própria claritromicina tem um rol de interações potencialmente graves por exemplo com bloqueadores de canal de cálcio (ver link ao final)

O estudo trazido pelo blog aponta que a co-prescrição de estatinas e claritromicina foi associada com um aumento do risco de lesão renal aguda e da mortalidade por todas as causas. 

O que este estudo traz:

A partir de um banco de dados de saúde, os pesquisadores examinaram registros de 100 mil canadenses com idade acima de 66 anos em uso de estatinas mais modernas, ou seja, aquelas que não são metabolizados pelo Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) - tais como rosuvastatina, fluvastatina e pravastatina -  e que fizeram uso de qualquer claritromicina ou azitromicina. A claritromicina inibe os transportadores de captação hepática OATP1B1 e OATP1B3, enquanto a azitromicina não o faz.

Os autores procuraram então por códigos de doenças (CID) nas internações que tivessem relação com os desfechos a serem avaliados (rabdomiólise, lesão renal aguda ou hipercalemia), e analisaram a mortalidade geral.

Comparados aos pacientes com co-prescrição de azitromicina + estatinas, aqueles com co-prescrição de claritromicina tiveram riscos maiores para hospitalização por lesão renal aguda (risco relativo ajustado, 1,65), hospitalização por hipercalemia (RR, 2,17) e mortalidade (RR, 1,43).

O aumento do risco absoluto foi muito pequeno, dada a relativa raridade dos efeitos deletérios da associação. Segundo os autores, provavelmente menos de 1%, mas dada a gravidade dos eventos advindos da associação estatina-claritromicina, o estudo conclui que deve-se optar pela utilização de azitromicina ou outro antibiótico que não interage com as estatinas para evitar a toxicidade. 

Para entender um pouco sobre o efeito da 'raridade' de um evento no aumento ou redução do risco relativo,veja ao final uma apresentação do Slideshare a partir de uma palestra sobre Prevenção Quaternária que explica o efeito real da redução absoluta

Assim, os profissionais devem estar atentos tanto à claritromicina, um agente antibiótico de uso relativamente frequente, quando às estatinas, que tem seu uso aumentado a cada ano.  Os médicos precisam acompanhar as evidências mais atuais por trás dos riscos dessas drogas para se comunicar de forma eficaz e cuidar de seus pacientes.

Leia o resumo traduzido:

Antecedentes: A claritromicina, inibidora do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), pode também inibir o transporte de polipeptídeos orgânicos aniônicos específicos do fígado (OATP1B1 e OATP1B3). Foi estudado se o uso concomitante de claritromicina e uma estatina não metabolizada pelo CYP3A4 seria associada a um aumento da frequência de eventos adversos graves.
Métodos: Através de grandes bases de dados de saúde, estudamos uma coorte de base populacional de idosos (com idade média de 74 anos) que tomavam uma estatina não metabolizada pelo CYP3A4 (rosuvastatina [76% das prescrições], pravastatina [21%] ou fluvastatina [3%]) entre 2002 e 2013 e para quem foi recentemente prescrita claritromicina (n = 51 523) ou azitromicina (n = 52 518), o último um antibiótico que não inibe nem o CYP3A4 e nem OATP1B1 e OATP1B3. Os desfechos medidos foram internação hospitalar contendo um código de diagnóstico para a rabdomiólise, lesão renal aguda ou hipercalemia, e todas as causas de mortalidade. Todos os resultados foram avaliados no prazo de 30 dias após a co-prescrição.
Resultados: Em comparação com o grupo controle, os pacientes co-prescritos claritromicina e uma estatina não metabolizada pelo CYP3A4 estavam em maior risco de internação hospitalar com lesão renal aguda (risco relativo ajustado [RR] 1,65, 95% intervalo de confiança [IC] 1,31-2,09 ), a admissão com hipercalemia (RR ajustado 2,17, 95% CI 1,22-3,86) e todas as causas de mortalidade (RR ajustado 1,43, 95% CI 1,15-1,76). O RR ajustado para admissão a rabdomiólise foi 2,27 (IC95% 0,86-5,96). O aumento absoluto em risco para cada resultado foi pequeno e provavelmente abaixo de 1%, mesmo depois de termos considerado a insensibilidade de alguns códigos de banco de dados hospital.
Interpretação: Entre os idosos em uso de uma estatina não metabolizado pelo CYP3A4, a co-prescrição de claritromicina contra azitromicina foi associada com um aumento modesto, mas estatisticamente significativo de risco absoluto de resultados adversos em 30 dias.

Acesse:

Leia o Artigo CMAJ (PDF Free):

Leia ainda:

Associação de claritromicina a bloqueador de canal de cálcio pode ser fatal

Veja a apresentação sobre Prevenção Quaternária 

Veja nos slides 81 a 101 como uma Redução (ou aumento) do Risco Relativo depende da magnitude da situação estudada:

Links de agências que trazem relatos periódicos: 

As seguintes agências publicam relatórios periódicos de efeitos colaterais e interações medicamentosas:

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/

http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/index-eng.php

http://www.ema.europa.eu/ema/ (/patient safety folder)

Publicado por Leonardo C M Savassi originalmente em http://medicinadefamiliabr.blogspot.com

Metformina e insuficiência renal: Revisão Sistemática aponta maior segurança no uso.

Metformin in Patients With Type 2 Diabetes and Kidney DiseaseA Systematic Review

Entenda

Embora a metformina, talvez a mais popular medicação de diabetes tipo 2, normalmente não seja prescrita para as pessoas com doença renal, uma nova Revisão Sistemática publicada no Journal of the American Medical Association (JAMA) mostra que a droga pode ser mais segura para esses pacientes do que se pensava.

A metformina tem sido usado nos Estados Unidos por duas décadas para ajudar a baixar os níveis glicêmicos em pessoas com diabetes tipo 2.  Porém, o Food and Drug Administration adverte que pessoas com doença renal não devem tomar o medicamento, pelo risco de acidose láctica, uma condição potencialmente grave. A análise das evidências publicada no JAMA porém, concluiu que não há nenhuma evidência de que esses pacientes tinham risco maior de acidose láctica do que as pessoas que não estavam tomando a droga.

Segundo os autores, a droga pode ser usada com segurança, desde que a função renal esteja estável e não gravemente prejudicada. E relatam que muitos médicos "sabem" que a metformina pode ser usado com precaução em pacientes que têm "problemas renais" leves ou moderados.

Como um número importante de médicos suspende a medicação na presença de doenças renal, o que invariavelmente acontece após a retirada é o descontrole glicêmico. Os autores do estudo entretanto ressaltam que a pesquisa não envolveu pacientes com doença renal grave e acrescentam que os pacientes com doença renal devem ser acompanhados mais proximamente se eles continuarem em uso de metformina. 

Opcionalmente, a dosagem da droga também pode ser ajustada dependendo do nível da função renal dos pacientes.

Leia o Abstract Traduzido:

Importância:  A metformina é amplamente vista como a melhor opção farmacológica inicial para diminuir as concentrações de glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. No entanto, o medicamento é contra-indicado em muitos indivíduos com função renal prejudicada por causa de preocupações de acidose láctica.

Objetivo: Avaliar o risco de acidose láctica associada ao uso de metformina em indivíduos com função renal comprometida.

Busca de Evidências: Em julho de 2014, foram pesquisados o MEDLINE e Cochrane para artigos em língua Inglesa relativas à metformina, doença renal, e acidose láctica em humanos entre 1950 e junho de 2014. Foram excluídos os comentários, cartas, editoriais, relatos de casos, pequenas séries de casos, e manuscritos que não dizem respeito diretamente à área de tópico ou que preencheram outros critérios de exclusão. De um original de 818 artigos, 65 foram incluídos nesta revisão, incluindo estudos de farmacocinética / metabólicas, grande série de casos, estudos retrospectivos, meta-análises, e um ensaio clínico.

Resultados: Embora a metformina tenha excreção renal, os níveis da droga geralmente permanecem dentro do intervalo terapêutico e as concentrações de lactato não estão substancialmente aumentado quando usada em pacientes com doença renal crônica leve a moderada (taxa de filtração glomerular estimada, 30-60 mL / min por 1,73 m2). A incidência global de acidose láctica em usuários de metformina variou entre os estudos de cerca de 3 por 100 000 pessoas-ano até 10 por 100 000 pessoas-ano e geralmente foi indistinguível da taxa basal no conjunto da população com diabetes. Os dados que sugerem um risco aumentado de acidose láctica em doentes tratados com metformina com doença renal crônica são limitados e não há estudos randomizados controlados realizados para testar a segurança de metformina em pacientes com função renal prejudicada significativamente. Estudos de base populacional demonstram que a metformina pode ser prescrita com as diretrizes vigentes, que sugerem um risco renal em até 1 em 4 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que, na maioria dos relatórios, não está associada com o aumento das taxas de acidose láctica. Estudos observacionais sugerem um benefício potencial da metformina sobre os resultados macrovasculares, mesmo em pacientes com contra-indicações renais prevalentes para a sua utilização.
 Conclusões e Relevância: A evidência disponível suporta expansão cautelosa do uso de metformina em pacientes com doença renal crônica leve a moderada, tal como definido pela taxa de filtração glomerular, com reduções de dosagem adequados e acompanhamento cuidadoso da função renal.

Plus:

A Filtração Glomerular (FG) pode ser calculada pela depuração da creatinina em urina coletada no período de 24 horas ou, alternativamente, pode ser estimada a partir da creatinina sérica utilizando-se as fórmulas de Cockroft-Gault ou do estudo MDRD, já amplamente empregadas em vários estudos inclusive no Brasil. 

As fórmulas que estimam a FG estão disponibilizadas em programas para computadores manuais e nas páginas de internet da Sociedade Brasileira de Nefrologia e na National Kidney Foundation, mas boa parte dos profissionais de saúde ainda não tem acesso e necessitam fazer o cálculo manual da FG. 

A Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) desenvolveu  duas tabelas - uma para cada sexo - com o cálculo estimado da FG. As tabelas foram elaboradas a partir do cálculo estimado da FG empregando-se a fórmula simplificada do estudo MDRD, apresentando as FG calculadas a partir dos valores de creatinina sérica entre 0,5 e 5,0mg/dL e em indivíduos na faixa etária entre 18 e 80 anos, com os 5 estágios da doença renal identificados com cores diferentes, o que facilita o encaminhamento imediato dos pacientes para acompanhamento nefrológico.

O acesso ao artigo da UFJF no Jornal Brasileiro de Nefrologia está a seguir. 


Acesse o artigo original em:

Obs: Não está sob livre acesso.

Acesse as tabelas da UFJF em:

Leia mais sobre Diabetes em:

Recomendações da ADA para abordagem de Crianças com Diabetes Tipo 1

ADA recomenda valores alvo de HbA1c mais rigorosos para Crianças com Diabetes Tipo 1

Terapia Oral para DM-2 (recomendações baseadas em evidência) (Orientações da American College of Physicians (ACP) sobre tratamento oral da diabetes tipo 2)

Mais informação sobre o risco de diabetes com estatinas

Informação publicada originalmente por Leonardo C M Savassi em http://medicinadefamiliabr.blogspot.com